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上海光源在多个领域取得的重要成果汇总

导读: 近日,南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室缪爱军课题组与上海光源合作,利用软X射线显微技术,研究了纳米二氧化钛对镉在原生动物四膜虫中富集与毒性效应的影响。

  一、生物大分子晶体学线站用户在细菌脂多糖转运组装膜蛋白复合体结构解析方面取得重要成果

  2014年6月18日,Nature杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所黄亿华研究组对细菌脂多糖转运组装膜蛋白复合体结构解析重要成果。

  脂多糖又称内毒素,最早由德裔著名微生物学家Richard F. J. Pfeiffer于十九世纪末发现。一百多年后,美国科学家Bruce Beutler因发现人体细胞膜上的脂多糖受体——Toll样受体4而荣获2011年诺贝尔生理与医学奖。脂多糖不仅是革兰氏阴性细菌外膜的主要组成成分, 也是导致炎症和人体天然免疫反应的主要原因。一百多年来,科学家们对细菌脂多糖在胞质中的合成已经有了很深入的了解,但直到二十一世纪初,美国普林斯顿大学细菌遗传学家、美国科学院院士Thomas Silhavy和美国哈佛大学生物化学家Daniel Kahne等发现,细菌脂多糖的跨膜转运以及在外膜上的组装由七个脂多糖转运蛋白(LptA-F)负责完成。而定位于细菌外膜上的LptD-LptE膜蛋白复合体完成脂多糖生成的最后一步,转运脂多糖跨过细菌外膜并组装形成细菌外膜的外小叶。LptD-LptE膜蛋白复合体因此可以说是革兰氏阴性细菌存活的“命门”。

  生物物理所黄亿华研究员所领导的科研团队通过几年艰苦努力,在激烈的国际竞争中,最终利用上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1)成功地解析了致病菌福氏志贺菌来源的分子量约为110,000道尔顿的LptD-LptE膜蛋白复合体2.4埃的高分辨率晶体结构。该晶体结构披露了一种前所未有的由两个蛋白所形成的“塞子-桶”结构模式,并首次观察到一个整合膜蛋白(LptD)中含有两对非连续的、跨结构域的二硫键。同时,LptD的跨膜区是迄今所发现的由最多β链所组成(由26条β链围成),尺寸最大的β桶状整合膜蛋白。最为重要的是,在这26条β链中, 由于第1条和第2条β链各自存在一个脯氨酸, 破坏了其规则二级结构的形成, 从而削弱了和相邻β链之间的相互作用。因此,在组成β桶的第3和第26条β链间创造了一个宽度为16埃的脂多糖出口,其大小可以允许脂多糖从桶壁上的出口侧向输入到脂双层中。该复合体晶体三维结构也很好地解释了过去近二十年来世界各国生物化学家和细菌遗传学家对LptD和LptE两个蛋白所进行的功能研究。

  LptD-LptE膜蛋白复合体晶体结构的成功解析不仅是外膜蛋白结构生物学领域的一个重大突破,也是细菌脂多糖生成这一研究领域的一个重大进展。鉴于脂多糖对细菌功能的重要性,LptD-LptE膜蛋白复合体一直是重要的药物靶点。LptD-LptE膜蛋白复合体的高分辨率晶体结构,为设计新型抗革兰氏阴性细菌药物提供了重要的信息。

图为LptD-LptE膜蛋白复合体的晶体结构与脂多糖跨外膜的转运组装模型。a. LptD与LptE结构域示意图;b. LptD-LptE膜蛋白复合体晶体结构;c. LptD桶壁上脂多糖出口的结构特征;d. 脂多糖跨细菌外膜的转运与组装机理示意图。

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